隨著藥物研發全球化趨勢的加劇和我國藥物創新能力的不斷增強,近年來在我國開展的臨床研究數量呈遞增趨勢。據統計,2005-2010年我國共有1999項臨床研究在美國Clinical Trials.Gov進行注冊,其中2005年為144個,2006年為198個,2007年為278個,2008年為368個,2009年為466個,2010年為545個,登記的研究中大部分為研究者或學術機構發起的臨床研究(investigator-initiatedclinical trial,IIT)。從總體數量分析,除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外,由研究者發起的各類研究已開始占有越來越重要的地位。另一方面,由于越來越多的臨床單位參與或主導高水平的國際多中心研究,如IPASS研究、INTEREST研究、EACH研究,獲得國際學術界和同行的高度認可,更加激發了國內研究者開展臨床研究的熱情,從而不斷探索和研究更多更好的治療方案,獲得更加充分和科學的研究數據,通過循證醫學方法提升臨床治療水平,為患者帶來更多臨床獲益。

目前我國對研究者發起的臨床研究的認識和監管工作剛剛起步,研究和借鑒國外的管理模式是現階段必要的工作。為此,本文就歐美等國家和地區研究者發起研究的相 關情況進行概要性介紹,力求為制定和完善我國的相關法律法規體系,提高我國研究者發起研究的管理水平和研究質量發揮一定作用。

1定義

IIT是指由研究者申請發起的一個或一系列臨床研究。其與制藥公司發起的臨床研究最大區別在于,IIT中制藥公司不承擔主導角色和申辦者職責,僅直接或間接提供試驗藥、對照藥或部分經費。其研究范圍常常是制藥企業申辦的研究(industry-sponsoredtrial,IST)未涉及的領域,例如罕見病研究、診斷或治療手段比較、上市藥物新用途等。研究者發起的臨床研究與制藥企業發起的臨床研究并行,互為補充,才能更好地推進藥物研究的深度和廣度,更多地獲得研究數據,為循證醫學提供依據。

2各國研究者發起的臨床研究監管現狀

2.1美國

美國FDA將臨床研究分為新藥臨床試驗(investigationalnew drug,IND)和非注冊臨床試驗(Non-IND)。IND試驗需在獲得FDA許可并經機構審查批準后方可開始,并在FDA的監管下開展;Non-IND試驗只需通過機構審查批準,即可在研究所在中心監管下開展,并不需要另行通知FDA。該體系下,IIT也被分為IND-IIT和Non IND-IIT,IND-IIT需遞交IND申請;Non-IND-IIT研究的發起和實施不受IND法規約束,無需向FDA申報,但需要通過機構審查后進行,由大學和醫院等學術機構自行管理,知情同意過程符合美國聯邦法規21 CFR 56和50,并且在美國進行的試驗需要在Clinical Trials.gov上注冊。在該模式下,Non-IND試驗得到的數據一般情況下不能用于申報注冊。

IIT包括上市后說明書內使用的研究、上市后超說明書使用的研究以及新藥研究。其中上市后說明書內使用的研究為Non-IND-IIT;上市后超說明書使用的研究需首先判斷是否符合豁免IND,如符合,則不需要遞交IND申請。新藥研究即INDIIT,其申報監管均需按照FDA的相關要求進行。對于試驗用藥為已上市藥品的臨床研究,豁免IND需滿足以下所有條件:①試驗不為申請新適應癥提供支持或為藥品說明書的重大改動提供依據。② 試驗不為處方藥廣告中重大改動提供支持。③試驗不涉及給藥途徑、劑量、受試人群或者其他顯著增加用藥風險的因素。④試驗操作符合21CFR 50和56部分關于機構審查委員會和知情同意的條款。⑤試驗按照§312.7規定(研究性新藥的推廣與收費)執行。以上豁免條件①,②,④,⑤適用于所有的臨床試驗,而③則與試驗方案和應用領域直接相關。如在腫瘤領域,醫生對說明書上的推薦使用劑量進行調整、在沒有其他有效替代治療方案的情況下使用新的聯合用藥方案,都是臨床實踐中常見的情況。

為更好利用研究數據,使更多腫瘤患者能盡早獲益,FDA出臺了更為詳細的專門針對腫瘤領域的豁免IND補充指南。該指南提出,擬開展的“不用于注冊或商業目的、基于文獻或者臨床經驗、研究者和所在審查機構(IRB)認為不會顯著地增加受試者風險”的臨床試驗,可由研究者決定是否遞交IND申請,如研究者不能確定,可以向FDA咨詢,FDA認為可豁免IND后將通過郵件通知研究者。

2.2歐盟

IIT在歐盟管理體系中屬于“非商業化”臨床研究(non—commercial tria1)。歐盟各國針對臨床研究的管理法規并不因申辦人是研究者還或是制藥廠商而有所區別,所有干預性研究(interventional clinical tria1)都必須向所在成員國藥政管理部門遞交臨床研究申請(clinical trial application,CTA);所有臨床試驗須獲得成員國藥政管理部門批準和倫理批件后進行,申辦者向藥政管理部門報告可疑非預期嚴重不良反應(suspected unexpected serious adversereaction,SUSAR),且須有保險/賠償措施等。IIT中制藥廠商不承擔申辦者職責,但會根據研究申辦者的申請信提供試驗用藥,并在研究結果發表前參與結果的審閱。

歐盟的管理方式優勢是能夠使所有研究保持較高的水準和質量,不足是申報手續繁瑣,監察稽查要求嚴格,給發起學術研究的研究者造成了很大負擔。因此,2005年歐盟出臺的指令2005/28/EC提出,成員國“應考慮到學術型研究的特殊性”,對于由研究者發起、一定條件下進行的非商業化研究,GCP的某些細則可以簡化或參考其他等同的方法。同年,歐盟出臺了針對非商業性研究的“具體辦法”指南草案。該草案提出了一些關于GCP細節應用的具體細節:在符合特定標準的情況下,申辦者可以向所在國藥品管理部門遞交“簡化臨床試驗申請(simplified investigational product dossier,IMPD)”。這些特定標準包括:①申辦者是大學、醫院、公共科學機構、非盈利學會組織、病患者組織,或者是研究者個人。②試驗數據屬于符合第一條中的研究者(申辦者是大學、醫院、公共科學機構、非盈利學會組織、病患者組織,或者是研究者個人)所 有。③申辦者不得允許第三方其將試驗數據用于注冊或者其他商業目的。④試驗設計、實施、存檔和報告由申辦者負責。⑤該類臨床研究不作為某種藥品上市許可申 請的材料一部分。另外,制藥企業向研究提供的具體支持須告知倫理委員會和成員國藥品管理部門。然而,這部“具體辦法”在歐盟各成員國并未得到實施,其中最 大的爭議是,該指南不建議研究者發起的臨床研究數據用于注冊。

2.3其他國家

其他國家的監管模式或與美國類似,或與歐盟類似,或介于二者之間。如日本的IIT管理根據臨床研究所得數據是否用于新藥注冊,將臨床試驗分為注冊試驗和非注冊試驗分類管理;英國雖然是歐盟國家,但在將歐盟管理法規納入本國法規時,采用了更靈活性的辦法,實現了一定程度的分層管理;澳大利亞對于IIT的管理則采用了折中的模式,研究者先向倫理委員會遞交申請,由機構審評委員會審核后再決定該試驗是否向藥政管理部門遞交臨床試驗申請。

3國內IIT管理現狀

目前國內暫無明確針對IIT的相關法規,但基本管理模式與美國類似,即對于新藥臨床研究以及藥物上市后擴大適應癥等可能增加受試者風險的研究,無論發起者是制藥企業還是研究者或學術機構,均應向國家食品藥品監督管理總局遞交新藥試驗申請,批準后在CFDA的監督下實行并定期提交相關研究資料。其他不增加受試者用藥風險、或用藥風險已有文獻或臨床實踐支持的IIT,可以通過研究者所在機構學術專業委員會和倫理委員會審評批準后,并在上述機構的監管下進行。

國內一些機構對于IIT的申請流程及監管也有詳細規定,如中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院制定了《研究者發起的臨床研究暫行管理辦法》,中山大學腫瘤防治中心制定了《研究者發起的臨床試驗運行管理制度和流程》等。以上《管理辦法》或《管理制度和流程》均以GCP規范為基礎,內容涉及申請流程、數據管理、是否接受制藥企業資助等多個方面,以保證研究的科學性和受試者的權益。

對于IIT數據的使用,CFDA頒布的《已上市抗腫瘤藥物增加新適應癥技術指導原則》中指出,高質量的IIT結果也可以作為支持批準增加新適應癥的重要參考,但須滿足以下要求:臨床研究機構應具有國家有關GCP法規要求的相應資質并有豐富的臨床研究經驗;主要研究者(principal investigator,PI)也應具有國家有關GCP法規要求的相應資質和豐富的臨床研究經驗,并在同行評議中獲得較高學術地位;提供的資料應包括倫理委員會批件、詳細的方案、研究數據(例如:病例記錄表,CRF)、臨床研究報告和統計分析報告;該研究應有嚴格、規范的質量管理體系,監查、稽查程序和記錄。EACH研究結果支持奧沙利鉑上市后研究用于肝癌適應癥的申請就是一個成功的案例。

4小結

IIT是 藥物全生命周期中的重要研究內容,也是促進對藥物和治療方法新認識的重要手段之一。對于此類研究的管理法規既要確保研究的科學性和受試者的利益不受侵害, 又要具備一定的靈活性,從而充分調動研究者的積極性,開展高質量、高水平的臨床研究,從而轉化科研學術成果進一步促進藥物研發。目前各國針對IIT的管理法規和模式有很大差異,但總體呈現出的依據研究對受試者的風險大小進行分類、或按照藥品上市許可和已有醫療實踐狀況進行風險分層管理的趨勢,兼顧科學和倫理,平衡促進和監管。

值得借鑒的是,各國的臨床研究協作組等學術機構也在IIT的監管中發揮了重要作用,以美國、歐洲為例,各個協作組本身設有臨床研究監管體系,不僅保證了臨床研究的質量,還為研究者提供研究申報相關的法律法規咨詢,成為IIT監管體系不可缺少的一部分。

目前各國對IIT日益重視,但由于IIT的特殊性,如發起者研究水平的差異,各研究中心審核力度和能力的不同,研究數據的質量保證和管理能力的差異等問題,為其監管帶來了一定困難,需要我國充分考慮我國實際情況的基礎上,借鑒已有經驗,建立符合我國現階段實際情況的管理體系。

作者:

楊志敏 1 ,耿 瑩 2 ,高晨燕 1

(1 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心,北京 100038;

2首都醫科大學附屬北京安定醫院藥物臨床試驗機構,北京 100088)

原文發于《中國新藥雜志》2014 年第 23 卷第 4 期.



2018年03月10日

對研究者發起的臨床研究的認識和思考

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